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啟迪專(zhuān)精特新｜恒瑞源正靶向HPV18陽(yáng)性實(shí)體瘤TCR-T研究成果發(fā)表于Nature Communications打印

發(fā)布時(shí)間：2024-03-19來(lái)源：藥融圈公眾號

▲ 研究成果發(fā)表于Nature Communications雜志

研究背景

宮頸癌（Cervical Cancer）是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第四位，目前國內外對于二線(xiàn)化療失敗的轉移或復發(fā)性宮頸癌患者尚無(wú)可推薦的治療方案。研究證實(shí)，95%以上的宮頸癌均與HPV（人乳頭瘤病毒）相關(guān)，其中以16型和18型最為常見(jiàn)。此外，HPV感染還會(huì )導致多種頭頸癌和肛門(mén)生殖器腫瘤。HPV感染后癌變的腫瘤細胞中會(huì )持續性高表達E7病毒蛋白，此蛋白在正常組織中不表達，是TCR-T等靶向治療的優(yōu)良靶點(diǎn)。

研究結果

本研究中，科研團隊基于TCR逆向基因工程（Reverse Genetic Engineering of TCR，ReGET）平臺技術(shù)，成功地從一位早期多抗原自體免疫細胞治療（MASCT）獲益患者體內克隆到靶向HPV18 E7腫瘤抗原的TCR分子（10F04 TCR）。該患者在2011年被診斷為HPV陽(yáng)性晚期轉移性宮頸鱗狀細胞癌，經(jīng)手術(shù)、化療、放療等常規治療后復發(fā)?；颊哂?014年起，經(jīng)過(guò)多療程MASCT治療后腫瘤逐漸消退并獲得長(cháng)期緩解，截至目前已無(wú)瘤生存超過(guò)九年。該患者體內針對HPV18 E7等多種腫瘤抗原特異性T細胞的長(cháng)期存在是該患者臨床獲益的可能原因。

▲ MASCT免疫獲益患者治療概況及免疫相應

研究結果證實(shí)，10F04 TCR特異性識別中國人群高頻的HLA-II分子HLA-DRB1*09:01遞逞的HPV18 E7抗原肽，在體外和小鼠模型中均展現了強大的抗腫瘤活性。結果顯示，10F04 TCR可同時(shí)介導CD4+和CD8+T細胞中實(shí)現對抗原陽(yáng)性腫瘤細胞的識別和直接殺傷，并釋放IFNγ, TNFα, IL2, Granzyme B等抗腫瘤細胞因子，進(jìn)一步誘導腫瘤細胞凋亡并促進(jìn)TCR-T細胞的擴增。同時(shí)，激活的TCR-T細胞分泌的IFNγ細胞因子也能誘導腫瘤表面HLA分子的表達上調，使其對TCR-T的識別更加敏感。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床研究結果表明，CD4+腫瘤識別T細胞在腫瘤治療中起到關(guān)鍵性的作用，通過(guò)直接殺傷，輔助CD8+T細胞的殺傷和長(cháng)期存續，以及分泌細胞因子等途徑調動(dòng)DC，巨噬細胞等固有免疫系統實(shí)現針對腫瘤的抗腫瘤作用。本研究報道的10F04 TCR分子可實(shí)現CD4+和CD8+T細胞的同時(shí)激活并能分泌多種細胞因子；同時(shí)，本研究也對人類(lèi)蛋白質(zhì)組和主要HLA分子進(jìn)行了交叉識別驗證，未發(fā)現10F04TCR任何脫靶風(fēng)險。

▲ 10F04 TCR-T細胞臨床前藥效

后續進(jìn)展

目前，HRYZ-T101產(chǎn)品已獲得CDE批準用于HPV18陽(yáng)性實(shí)體瘤的治療，I期注冊臨床試驗已完成首例患者回輸。

參考文獻

Long, J. et al. HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice. Nature Communications 15, 2271 (2024).

關(guān)于TCR

T 細胞受體 (T cell receptor, TCR)分子可以同時(shí)識別細胞膜表面和細胞內幾乎所有腫瘤細胞抗原，與嵌合抗原受體（CAR）分子相比在實(shí)體瘤治療方面具有更大的優(yōu)勢和潛力。2022年，Immunocore公司的全球首個(gè)TCR融合CD3抗體的蛋白藥物（Tebentafusp）獲FDA批準上市，用于治療葡萄膜黑色素瘤。2024年8月，Adaptimmune Therapeutics公司的全球首款針對實(shí)體瘤的TCR-T細胞治療產(chǎn)品（Afami-cel）也將獲得美國FDA的上市申請（BLA）批準，用于治療滑膜肉瘤。

關(guān)于恒瑞源正

啟迪漕河涇科技園區企業(yè)——恒瑞源正生物科技有限公司是由江蘇恒瑞醫藥集團及深圳源正細胞醫療技術(shù)有限公司于2015年合資創(chuàng )立的一家聚焦細胞基因治療（CGT）的生物醫藥企業(yè)。公司專(zhuān)注于實(shí)體瘤免疫治療，開(kāi)發(fā)了基于腫瘤特異性T細胞受體（TCR）和多靶點(diǎn)自體免疫細胞（MASCT）等多個(gè)產(chǎn)品管線(xiàn)。其中，MASCT- I為全球首個(gè)獲得IND批準的雙重免疫細胞治療產(chǎn)品，已進(jìn)入II期臨床階段；通過(guò)公司自主研發(fā)的ReGET平臺孵化的首個(gè)TCR-T產(chǎn)品HRYZ-T101也已經(jīng)獲得IND批準，進(jìn)入了I期臨床階段。ReGET平臺可以持續孵化基于亞洲人群HLA分型的全球首創(chuàng )的TCR分子，解決了TCR產(chǎn)品總是基于歐美人群HLA分型的“卡脖子”問(wèn)題。公司最新布局的TCR融合蛋白產(chǎn)品進(jìn)一步解決了細胞治療“現貨化”的問(wèn)題，大大提高了藥物的可及性，有望造福更多中國實(shí)體瘤患者。公司在主營(yíng)業(yè)務(wù)擁有超過(guò)60項核心專(zhuān)利，并在中國，美國，歐盟，日本等多個(gè)國家和地區獲得授權。